Свою первую операцию на сердце Евгений Мешалкин провел еще студентом. В полевых условиях во время Великой Отечественной войны, действуя по наитию, молодой хирург, призванный на фронт с 5-го курса мединститута, спас раненого солдата, сумев зажать осколочную рану в сердце своим собственным пальцем и при этом наложить несколько швов на сердечную мышцу.

Победу Мешалкин встретил в звании гвардии майора медицинской службы. Кавалер боевых орденов и медалей в 1946 году пришел в клинику 2-го Московского медицинского института к профессору Александру Бакулеву. Спустя девять лет кардиохирург стал заместителем директора по науке нового Института грудной хирургии АМН СССР.

В 1956 году выполнил первую в мире операцию создания кавопульмонального анастомоза для коррекции одного из сложных врожденных пороков сердца – тетрады Фалло. (Метод вошел в историю как «Русский анастомоз»).

Мало кому из медиков выпала честь быть родоначальником хотя бы одной дисциплины. Евгений Мешалкин стал основоположником сразу трех: анестезиологии, лучевой диагностики и кардиохирургии врожденных и приобретенных пороков сердца.

Он разработал технику интубационного наркоза. Придумал метод диагностики заболеваний сердца с помощью зондирования и контрастного исследования его полостей. Чтобы доказать эффективность метода, как и многие врачи-новаторы, выполнил на себе первое зондирование сердца.

В 1957 году Евгений Мешалкин по приглашению Михаила Лаврентьева становится одним из организаторов Новосибирского научного центра. До 1991 года он был директором НИИ экспериментальной биологии и медицины СО АН СССР. Сейчас этот институт называется Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е. Н. Мешалкина.

«Судьба нас забросила в Новосибирск, где пришлось все начинать заново. Но я не жалею, что так произошло… В то время мы еще не осознавали, что представляли первую в СССР специализированную кардиохирургическую клинику», – вспоминал Евгений Мешалкин в книге «До высот искусства».

За 30 лет Мешалкину удалось создать в Новосибирске собственную кардиохирургическую школу с мировой известностью. Им впервые в отечественной практике были выполнены 32 вида операций. Несколько – впервые в мире.
 

Под его руководством был разработан и внедрен уникальный метод глубокой гипотермии для операций на сердце, позволявший на один час и более останавливать сердце для операции без использования аппарата искусственного кровообращения. В 1967 году Евгений Мешалкин в сборнике «Хирургическая тактика операций на органах кровообращения» написал:

«Труден путь, которым идут завоеватели высот сердечной хирургии. Никогда не надо забывать, что приложить эти изобретения надо к живому человеку, к больному – к человеку, нуждающемуся в гуманности, в сердечном отношении к нему, в избавлении от страданий. Делать такие операции всегда будут не роботы, не автоматы, а люди, врачи, «Человеки с большой буквы». Ибо постичь всю бездну горя матери, страдающей за своего больного ребенка, может только человек великого сердца. Только он может подняться до высот величайшего искусства и на высоте вдохновения осуществить дерзкий замысел – спасти путем героической операции больного и вернуть его к мирному созидательному труду».